１９４３年的上半年，是大西洋海战的决定性时期。美英加强了对付德国"狼群"的手段。德国海军上将邓尼茨已渐感力不从心，只得拼命督促建造新潜艇，但仍然不能尽快弥补损失。相反，美英用于对付德军潜艇的舰船和飞机的数目，增加了４倍多。
１９４３年６月，盟军在地中海开辟新战场。艾森豪威尔出任地中海战场盟军总司令，英国的亚历山大元帅任进攻西西里岛的总指挥。７月９日夜，巴顿的美军和蒙哥马利的英军共１６万登陆大军开始行动，两天内就轻易地登上了西西里岛，在人数、装备和士平方面均处明显下风的意大利军队顷刻瓦解，"遇到盟军就像迎风扬糠那样四散逃亡了"。赶来增援的德军也迅即被逼回意大利本土。接连惨败的意大利法西斯政权在全面而深刻的危机中已难以为继，政权内部裂痕拉开，轴心国同盟此时也显示出其脆弱性。７月２５日，意大利国王维克托·伊曼纽尔召见墨索里尼，宣布他为"意大利最遭人痛恨的人"，随即以保护安全为名将其送入救护车予以拘禁，几天后被送往荒无人烟的马达莱纳岛。
意大利新上台的政府由曾经征服埃塞俄比亚的彼得罗·巴多利奥元帅领导。他试图使意大利不受损伤地从战争中脱身出来，并不提出具体的停战条件。罗斯福在墨索里尼政府垮台后的第４天，向美国人民指出，"轴心国已经出现了第一条裂缝。罪恶而腐朽的意大利法西斯政权正在土崩瓦解。……但是，墨索里尼和他的法西斯匪帮将会受审，使他们对人类犯下的罪行得到惩处。决不容许任何罪犯通过'辞职'手段逃之天天。因此，我们对意大利的条件仍旧同我们对德国和日本的条件一样——无条件投降。"罗斯福同时宣布，意大利的法西斯主义不能有任何残存的痕迹。丘吉尔则提出了一套差异很大的解决意大利问题的方案，他尤其希望维持意大利的君主立宪制，他认为这种制度对欧洲国家而言，是最坚强和最稳定的政府形式；而如果不给予意大利现政府以某种程度的承认，它就会垮台，意军就不会抵抗德国，或者意大利就会"赤化"。丘吉尔的这些理由终于促使罗斯福在１９４３年８月的第一次魁北克会议上改变原有看法。９月３日，巴多利奥政府与盟军签订停战协定，并于４０天后对德宣战。这标志着轴心国的解体。
于８月２４日结束的第一次魁北克会议还在英美就四国宣言草案问题上达成了协议，并声明不承认由戴高乐控制的法国国民解放委员会。会议重申，横渡英吉利海峡在法国北部登陆的"霸王"行动的作战时期为１９４４年５月。
１９４３年，反法西斯同盟各国的雄厚经济潜力和军事潜力，日益发挥出明显的优势。苏德战场经过斯大林格勒和库尔斯克两次战略性决战，歼灭了德军大量有生力量。苏军完全在苏德战场上掌握了主动权。欧洲各国的抵抗运动也发展很快。形势的转折给盟国提出了一系列新的问题。罗斯福尤其希望举行三国首脑会议，当面同斯大林就这些重大新问题进行磋商。他和丘吉尔在魁北克会议期间联名致电斯大林，建议举行３国首脑会谈，以便在"战争的关键时刻共同探讨整个局势"。斯大林在几天后表示可先举行３国外长会议，随即同意在１１月底举行首脑会议。接着，苏英、苏美就会议地点进行了反复磋商，最后罗斯福和丘吉尔还是迁就了斯大林，达成了在德黑兰召开会议的协议。
３国外长会议于１０月１９至３０日在莫斯科举行。"每一个主角都有一个他认为特别重要的题目。俄国人所关心的是１９４４年春在欧洲开辟第二战场；最合乎赫尔心意的题目是关于战争目标的四国宣言和维持和平的国际组织；我的目的是就建立使盟国可以磋商与战争有关的欧洲问题的机构达成协议。"艾登在其回忆录中曾这样写道。会议公报宣布：３国的首要目标是尽快结束战争；决定在伦敦成立欧洲咨询委员会，以研究战后合作问题，并负责制订有关法西斯国家投降的条款。会议还通过了４项宣言，其中包括有中国驻苏大使傅秉常签字的关于普遍安全的宣言。会议为三国首脑会议作了比较充分的准备。
１１月２７日，罗斯福乘Ｃ—５４专机由开罗飞抵德黑兰，航程１３１０英里。随行班子有７０多人，其中有霍普金斯、李海、赫尔、马歇尔、布朗海军上将和总统女婿约翰·伯蒂格少校，还有一位必备的菲律宾厨师。这架被命名为"圣牛号"的专机是加州道格拉斯公司专门为供总统使用而制造的。出于防范"不幸的意外"的考虑，斯大林邀请罗斯福搬到俄国使馆区的一幢小别墅居住。迈克尔·Ｆ·赖利手下的白宫特工人员和苏联内务部的人员共同担负警戒任务。
罗斯福于次日下午３点从美国公使馆搬到新住所。一刻钟后，斯大林前来造访。这是美苏两大盟国首脑的首次会唔。在场的只有两名翻译人员：波伦和巴甫洛夫。当斯大林走进房间时，罗斯福向他致意说：“见到您很高兴，我一直在想同您见面。"斯大林在对会见总统表示了愉快的心情之后，说他应受责备，因为军务羁身以至拖延了这次会见。随即两人就第二战场、战后商船转让、远东时局、法国问题以及触及丘吉尔痛处的印度问题交换了意见。会谈持续了４５分钟，很多时间都花在艰苦的翻译上。罗斯福表示乐意住在这里，因为这使他能更经常地有机会在毫不拘礼和全新的气氛中与斯大林元帅会见。罗斯福的爽直态度被认为有助于使斯大林把总统看作一位"可信赖的"的盟友。
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